Nacio en 1890, siendo el unico hijo varon de su madre,  Ndapona Shikende, y su padre, Ndemufayo . Fue nombrado Ohanda (rey) de Oukwanyama en 1911 a la edad joven de 21 años. Es el 19º rey de su dinastia y el Rey más famoso de Oukwanyama, debido a las políticas sociales progresistas que introdujo, a su fuerza de carácter que demostró tan hábilmente ante tiempos difíciles que caracterizaron su breve reinado y por haber sido el último reino independiente que resistió la ocupación por parte de portugueses e ingleses de las tierras de las actuales Angola y Namibia. Hoy, ya en el siglo XXI, raro es el presidente de estos paises que no haga referencia al rey Mandume cuando se refieren a los sacrificios que ha supuesto su independencia. Deben entenderse los eventos traumáticos que ocurrieron durante el reinado de Mandume en el contexto de otros desarrollos alrededor del mundo, incluidas la Primera Guerra Mundial y la carrera por la ocupacion de territorios coloniales por las potencias europeas.

Mandume sucedió en el trono a su tío Nande en 1911, en eun momento en que portugueses, britanicos y boers luchan entre si por hacerse con el control de las tierras de Oukwanyama. Durante años, los portugueses venían incrementando sus fuerzas militares ante la imposibilidad de someter a su dominio l pueblo kwanyama. En esta guerra, ya con Mandume en la dirección del pais, destaca la dura batalla de Omongwa que duró más de tres semanas y donde demostró sus habilidades para la lucha y la capacidad y potencia táctica de las fuerzas de Mandume.

Durante esta feroz batalla de Omongwa emisarios británicos aconsejaron a Mandume que retirara sus fuerzas hacia el sur de Ondjiva (mapa del actual Ondjiva) mientras ellos tratarían de negociar con los portugueses la retirada de sus tropas hasta el norte del rio Cunene. Esta propuesta que Mandume aceptó resultó ser una absoluta traición de los británicos ya que mientras las fuerzas de Mandume se estaban retirando, las columnas portuguesas se reagruparon con el consentimiento del ejército británico, ocupando Ondjiva, residencia y plaza fuerte de Mandume. Preveyendo que esto pudiera suceder, Mandume, antes de retirarse hacia Oihole, a 6 km al norte de Odibo, destruyó su palacio de Ondjiva para impedir el acceso enemigo a información vital y a instrumentos culturales y tradicionales importantes.