Nació el 10 de novienbre de 1919, en Musumba, Congo Kinshasa - murió el 29 de junio de 1969, en Argel, Argelia. 

En 1959 fue elegido presidente de Conakat (Confederación de las Asociaciones Tribales de Katanga), un partido político apoyado por el grupo étnico de Tshombe, el pueblo Lunda, y por la Unión Minera del Alto Katanga (el monopolio minero belga que controlaba las minas de cobre de la provincia de Katanga). 

En la conferencia propuesta por Bélgica en 1960 para discutir la independencia del Congo, presentó las propuestas de Conakat para un Congo independiente consistentes en la creación de una confederación de provincias autónomas. 

Sus propuestas se rechazaron en favor del plan de Patrice Lumumba para la constitución de una república fuertemente centralizada. Conakat ganó sólo 8 de los 137 escaños en el Parlamento en las elecciones nacionales de 1960, pero el partido de Tshombe y sus aliados ganaron una mayoría en la Asamblea Provincial de Katanga, y fue nombrado presidente de la provincia. 

Aprovechando la confusión política que vivía el país con el motín de la Fuerza Publique (milicia) dos semanas después de independencia, Tshombe, apoyado por políticos y empresarios belgas, declaró la independencia de Katanga, no consiguiendo el reconocimiento diplomático para su nuevo Estado. El 17 de enero de 1961, militares a las órdenes de Tshombe asesinaron a Patrice Lumumba , y después de que los Naciones Unidas intervinieran en 1963 y derrotaran a sus tropas, huyó a España. 

A petición del Presidente Kasavubu en 1964 fue nombrado Primer Ministro para sofocar una rebelión en el este, pero Tshombe dimitió en 1965, al oponerse a la utilización de mercenarios blancos contra los rebeldes. Se exilió nuevamente en España. 

En 1967, cuando había rumores de que planeaba volver al Congo, fue secuestrado y llevado a Argelia. Argelia se negó a las demandas congoleñas para su extradición y permaneció bajo arresto domiciliario cerca de Argel.