Nació el 31 de julio de 1920, en Nyamandhlovu, Zimbabwe - murió el 12 de diciembre de 2000, en Filadelfia, EEUU.

Empezó como maestro, y después de estudiar en EE.UU. (1955-1958) fue ordenado sacerdote Congregacionalista, uniéndose al Partido Democrático Nacional. La publicación de su libro el Nacionalismo Africano y su inmediata prohibición por el gobierno racista de Ian Smith, puede considerarse que fue su entrada en la vida pública de su pais. 

En 1963 fue elegido Presidente del Partido de Unión Nacional Africana de Zimbabwe (ZANU) que sería ilegalizado en 1964. Apodado "Magigwana" (Guerrero en el idioma Ndebele), defendió siempre la guerra de guerrillas contra el gobierno minoritario blanco. Pasó 10 años en la carcel (1964-74) por sus actividades políticas. 

Su abandono de la defensa de la lucha armada como actividad política le valió una reducción de la pena impuesta pero supuso el fin de su carrera polític. Sustituido de la dirección del ZANU en 1974 por Robert Mugabe,  Sithole formó su propio partido, el ZANU-Ndonga. 

Participó en el gobierno de transición de blancos y negros en 1979, pero su grupo no ganó ningún escaño en las elecciones de 1980, de las que saldría el gobierno de Mugabe que obtuvo una aplastante mayoría de votos. Temiendo por su vida, se exilió en 1983, volviendo al país nueve años después. 

Fue elegido parlamentario en 1995. En diciembre de 1997 fue procesado y condenado por los cargos de conspiración para matar a Mugabe en 1995.