Nació el 15 de noviembre de 1931, en Tsinguidi, Congo-Brazzaville. Presidente de Congo (Brazzaville) (1992-97). 

Entró en política en 1963. Primer Ministro socialista de su país (1963-66), fue encarcela a perpetuidad en 1977 por complicidad en el asesinato del militar Marien Ngouabi. Denis Sassou-Nguesso le puso en libertad en 1979. Lissouba dejó el pais para trabajar en la UNESCO, donde desempeño diversos cargos, entre ellos el de Director de Ciencia y Tecnología en Nairobi. 

Volvió a Congo en 1990 para participar en la Conferencia Nacional que despojó a Sassou de sus poderes y estableció la nueva Constitución. Su Unión Pan-Africana para la Democracia Social, el partido principal en la Asamblea Nacional, le convirtió en el primer Presidente democráticamente elegido del país en 1992. 

Inicialmente, contó con el apoyo de Sassou, pero las relaciones entre ambos fueron deteriorándose, y en 1993 tras una acalorada votación parlamentaria, esta rivalidad étnica y personal estalló en enfrentamientos sangrientos en los que , al menos, 2.000 personas partidarias de Lissouba, murieron en Brazzaville a manos de las fuerzas unidas de Bernard Kolelas y Sassou. 

El Presidente de Gabón, Omar Bongó, y la ONU mediaron para lograr un acuerdo entre las fuerzas contendientes, paz que llegaría en 1994 mediante el acuerdo para la celebración de nuevas elecciones el 27 de julio de 1997. 

Pero el 5 de junio, las tropas de Lissouba rodearon la casa de Sassou con lo que se desbanecieron la posibilidad de unas elecciones democráticas. Las fuerzas de Sassou ganaron en octubre y Lissouba se vió obligado a exiliarse en Londres. 

En diciembre de 2001 fue declarado culpable de traición y corrupción y sentenciado a 30 años de trabajos forzados.